行业关注 - NMN最新安全性与耐受性评估

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是代谢活动的必需辅酶，其细胞内水平降低会导致各种与年龄相关的疾病和代谢异常。体内和体外研究表明，通过补充 NAD+ 的前体烟酰胺单核苷酸 (NMN) 来增加细胞或组织中的某些 NAD+ 水平，可以缓解与年龄相关的疾病和代谢紊乱。

近年来，已经进行了几项临床试验以阐明 NMN 在人类中的功效。然而，以往的 NMN 临床研究尚未报道健康成年男性和女性每日重复口服≥ 1000 mg/次的安全性，关于 NMN 安全性的人体临床试验也很有限。

近日日本进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，以评估 1250 mg β-NMN 在 31 名 20-65 岁的健康成年男性和女性中每天一次口服给药长达 4 周的安全性。

在这项评估健康成年男性和女性摄入 NMN 的安全性的研究中，经过筛选，选择了32名年龄在20-65岁之间的健康男性和女性作为研究对象。男女比例为14男18女，由于一名受试者在研究开始前因与研究无关的原因退出，因此最终受试者人数为 31 人，研究期间，每天一次性口服 1250 mg NMN，持续时间长达 4 周。

项目实验中发现，NMN 和安慰剂组的血液学检查结果、临床生化检查、尿液分析以及身体成分和生命体征分析测量值均在临床实验室参考值范围内。

▲血液学检查

▲临床生化测试

之前的几次临床试验中，Irie 等人报道了一项关于 NMN 安全性的人体临床研究，他们在健康男性中进行了 NMN（100 毫克、250 毫克和 500 毫克）的单次口服剂量研究，并证明了单次口服剂量的安全性高达500 毫克。在此次的研究中，即使在每天一次重复口服 1250 mg NMN 4 周后也没有观察到不良的身体影响，与单次口服剂量 500 mg 相比，这是一个高剂量。研究还评估了健康的男性和女性，研究结果表明，口服 NMN 对健康男性或女性的身体没有任何不良影响。

在Irie 等人的报告中，注意到临床实验室参考值内总血清胆红素水平显着增加。入江等人的报告中，描述了在临床实验室参考值范围内口服 NMN 时血糖和血氯化物的显着降低，但此次研究没有观察到这些实验室数据的任何显着降低。众所周知，血肌酐是肾功能的指标，此前有研究表明，口服大剂量 NMN（1340 毫克/天）对比格犬的肾脏有轻微的副作用。然而，在 Irie 等人的报告中（500 毫克/天）和此次的研究（1250 毫克/天）中显示，口服 NMN 的血肌酐水平没有显着增加。因此，研究认为人类口服 NMN 对肾功能的不良影响较低。

此前还有实验证实了对超重或肥胖的绝经后糖尿病前期妇女的补充NMN的安全性评估，没有关于身体成分变化或严重事件的报告。同样，此次对健康成年男性和女性的研究期间，亦没有观察到身体成分的任何变化或严重的不良事件。这表明 NMN 可以安全地口服给药，而不会改变健康成人和肥胖和糖代谢疾病患者的身体成分。

长期以来，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 一直被认为是主要能量产生途径中各种氧化还原反应的辅酶，NAD+ 被用作 NAD+ 依赖性脱乙酰酶/脱酰基酶、多聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP) 和分化簇 38 (CD38) 的沉默调节蛋白家族 (SIRT1-7) 的底物，后者催化合成和水解环状 ADP-核糖 (cADPR)。因此，NAD+ 参与各种生命现象。

随着有限组织或细胞的衰老，真核生物的 NAD+ 水平会降低，因此，防止细胞内 NAD +水平的降低，为了增加 NAD+ ，通常施用 NAD+ 生物合成物的前体（NMN 和 NR）来改善细胞内 NAD+ 水平。

四种不同的哺乳动物 NAD+ 生物合成代谢途径

1.L-色氨酸的途径

2.烟酸（NA）的Preiss-Handler途径

3.补救途径，它从烟酰胺（NAM）开始，通过两步酶促反应合成NAD+。NAM 转换为 NMN。NMN 随后在第二个酶促步骤中通过烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶( NMNAT) 生物合成为 NAD+

4.烟酰胺核苷 (NR) 的转化途径，即 NMN 的核苷形式，通过烟酰胺核苷激酶 (NRK1 和 NRK2) 转化为 NMN，然后通过 NMNAT 17生物合成 NAD+。

据报道，口服 NR 是一种类似于 NMN 的 NAD+ 生物合成中间体，可增加血液中的 NAD+ 水平。康泽等人还评估了人类口服 NR 的安全性，评估了健康超重成年男性和女性口服 NR 氯化物（100、300 和 1000 毫克）的动力学、剂量依赖性和安全性，他们没有报告任何严重的不良事件或面部潮红。多勒鲁普等人测试了肥胖胰岛素抵抗男性在给予 2000 mg（1000 mg × 2/天）高剂量 NR 12 周后改善胰岛素敏感性和其他代谢参数的安全性和潜力，以测试其改善胰岛素的安全性和潜力敏感性和其他代谢参数。验证结果证实，补充 NR 没有严重的不良事件，并且血液检查是标准的。与这些人体临床研究的 NR 摄入量超过 1000 mg/天的结果相似，在此次日本的研究中 NMN 摄入量≥ 1000 mg/次亦未观察到严重的不良事件。

烟酰胺 (NAM) 和烟酸 (NA) 已作为膳食补充剂在世界市场上销售。然而，据报道，口服高剂量的 NAM 和 NA 对人类具有肝毒性，并且已显示由于高 NA 摄入导致的血管扩张性潮红的不利影响。欧盟委员会和英国维生素和矿物质专家确定的人类 NAM 和 NA 的最高耐受剂量分别为 900 毫克/天和 10 毫克/天。目前的结果表明，人类可以每日一次口服NMN（与 NAM 和 NA 相同的 NAD+ 前体） 1250 mg 长达 4 周，而不会引起肝毒性和血管扩张性潮红，与 NAM 和 NA 相比，NMN具有更高的耐受上限。

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