胞磷胆碱神经保护剂

胞磷胆碱是一种由核糖、胞嘧啶、焦磷酸盐和胆碱组成的单核苷酸。

人体内的磷脂主要包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和鞘磷脂。作为细胞膜结构的组成成分，它们是细胞膜行使功能，在维持内环境稳态、维持膜相关酶活性、耦联受体和细胞内信号以及神经冲动传导等方面必不可少。在中枢神经系统，80％的磷脂合成是由胞磷胆碱浓度改变调控的，而且胞磷胆碱的形成是磷脂酰胆碱通过Kennedy循环合成过程的限速步骤。

外源性给予胞磷胆碱可加快磷脂合成，促进受损细胞表面和线粒体膜的迅速修复，维持细胞膜的完整性和细胞能量代谢。胞磷胆碱是一种生物利用度超过90％的水溶性化合物。外源性胞磷胆碱进入体内后，很快分解为胆碱和胞苷，它们穿过血脑屏障，并在中枢神经系统内重新合成胞磷胆碱。

在健康志愿者中，胆碱和胞苷水平在注射后30 min达峰值，并且其循环浓度在此后6 h持续增高。放射性示踪剂研究表明，口服的胞磷胆碱能被迅速而完全地吸收，在肠壁内被水解为胆碱和胞苷，它们进入各种利用胞磷胆碱作为介质的生物合成通路，与静脉注射胞磷胆碱具有相同的生物利用度和相似的药代动力学特征。

外源性胞磷胆碱广泛分布于皮质、白质和中枢灰质核团内，其消除极为缓慢，每天通过尿液、粪便和呼吸途径排泄少量。

众多实验和临床研究证实，胞磷胆碱具有神经保护作用，并且具有增强神经可塑性和神经修复作用。这些作用主要是通过下列机制实现的：通过增加磷脂酰胆碱修复神经元细胞膜；通过增加乙酰胆碱、儿茶酚胺的合成稳定神经递质系统；减少缺血脑组织的游离脂肪酸(FFA)聚积；促进脑组织能量代谢。

1.神经元细胞膜修复

脑组织优先利用胆碱合成乙酰胆碱，这会限制用于磷脂酰胆碱合成的胆碱量。当乙酰胆碱的需求增加或者胆碱贮备降低时，神经元细胞膜中的磷脂会被代谢分解以提供必需的胆碱。外源性给予胞磷胆碱能促进受损细胞膜和线粒体膜迅速修复，维持神经元细胞膜结构和功能的完整性，下调磷脂酶防止凋亡性和坏死性细胞死亡。在卒中亚急性期，为了支持神经生成、轴突芽生以及突触生成，对磷脂合成的需求极大。外源性给予胞磷胆碱可加快磷脂合成和神经元修复。卒中亚急性期接受胞磷胆碱处理的动物，运动功能恢复更好。与生理盐水对照组比较，大鼠永久性大脑中动脉闭塞24 h时用胞磷胆碱处理并持续28 d，能改善神经功能并增强树突的复杂性和提高棘的密度，提示胞磷胆碱治疗可改善未受损和功能联系脑区的神经元可塑性，促进功能恢复。

2.神经递质生成

乙酰胆碱是一种介导学习、记忆和其他多种神经功能的神经递质。胆碱能神经通路损伤和乙酰胆碱释放减少是卒中后认知障碍的一个重要促进因素。胞磷胆碱在乙酰胆碱的生物合成中充当一种胆碱供体。卒中模型动物研究表明，给予胞磷胆碱可增加胆碱能神经末梢乙酰胆碱的释放，并改善动物的注意、学习和记忆功能。多巴胺是一种涉及运动、注意和其他多种功能的神经递质。胞磷胆碱可增加多巴胺合成，并可能通过促进酪氨酸羟化酶活性抑制神经末梢的多巴胺再摄取。另外，动物实验还发现，胞磷胆碱能增加大鼠皮质和下丘脑去甲肾上腺素释放。

3.减少FFA聚积

在缺血神经元中，细胞能量障碍和ATP耗竭会导致细胞膜磷脂酰胆碱分解为FFA。FFA可介导额外的组织损伤。FFA被代谢为毒性氧化代谢产物和自由基，也能使线粒体氧化磷酸化解耦联。实验研究证实，外源性给予胞磷胆碱可刺激磷脂酰胆碱合成和减少FFA释放。另外，胞磷胆碱还能稳定携带谷氨酸转运体蛋白的脂筏，从而促进兴奋毒性谷氨酸从突触裂隙的清除。

4.促进脑组织能量代谢

胞磷胆碱对脑细胞膜ATP酶和能量代谢所需酶类，尤其是琥珀酸脱氢酶和柠檬酸合成酶具有保护作用，对蛋白质和核酸代谢也具有保护作用，能增加特定脑区RNA的生物合成。全脑缺血大鼠大脑皮质葡萄糖摄取率显著降低，而胞磷胆碱能显著抑制这种降低，提示其在缺血情况下能改善脑组织的能量代谢。实验性局灶性缺血再灌注研究亦显示，胞磷胆碱能提高缺氧状态下的能量代谢率，大剂量胞磷胆碱可显著改善缺血动物的神经功能，该作用与胞磷胆碱改善脑组织代谢以及参与脑细胞膜磷脂合成有关。

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